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| Depresión: la persistente niebla del estado de ánimo |
La
depresión es una enfermedad conocida desde tiempos remotos de la historia de la
humanidad. Sin embargo, los dos primeros medicamentos antidepresivos, la iproniacida y la imipramina, no se introdujeron en la farmacopea hasta el año 1957. El
descubrimiento de ambos no estuvo basado en una hipótesis previa, sino más bien
fue producto de la casualidad (o de la serendipia, de la que ya he hablado).
La iproniacida (el primer antidepresivo
del grupo llamado IMAO, es decir
inhibidores de la monoaminooxidasa) cayó en desuso por sus problemas de
toxicidad hepática, aunque siguen en activo otros fármacos de estas
características (en España se retiró del mercado el sulfato de fenelcina, que
aún es útil para determinados pacientes que deben conseguirlo en el
extranjero).
Sin
embargo, la imipramina se sigue utilizando hoy en día (aunque parece que esto
puede cambiar, y no por problemas que produzca el fármaco, sino por la
ineficacia combinada del laboratorio fabricante, la empresa que suministra este
producto en el mercado español y la Agencia Española del Medicamento y
Productos Sanitarios AEMPS).
Vuelvo
a la historia del producto.
A
finales del siglo XIX Henrich August Bernsthem era un jefe de laboratorio de la
compañía BASF en la ciudad alemana de Mannheim, cuyo trabajo era experimentar
con colorantes para la industria química, en especial con el azul de metileno. Y en 1883, realiza la
síntesis de una fenotiazina.
Más
tarde, en 1889, partiendo de ésta fenotiazina,
los químico J. Thiele y O. Holzinger sintentizaron el iminodibenzilo,
producto para el que no se halló ninguna utilidad, ni en clínica ni en la
industria (recordemos que se estaban buscando colorantes para la industria
textil). El iminodibenzilo queda “archivado” durante años en el laboratorio de
“J.R.Geigy AG” una compañía química suiza de más de doscientos años de
antigüedad.
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| Johann Rudolph Geigy, el boticario fundador de la compañía química y su familia |
Cincuenta
años más tarde, el profesor Robert Domenjoz, a la sazón director de la Sección
de Farmacología de la compañía Geigy, se interesa por las investigaciones
realizadas por el laboratorio francés Rhône Poulenc, que en colaboración con el
Instituto Pasteur trabajaban con diversos antihistamínicos,
productos que prometían un éxito comercial como hipnóticos y/o sedantes.
Domenjoz estimula a los miembros de su equipo para el estudio de las
fenotiazinas.
| Laboratorios Geigy en Basilea, a principios del siglo XX |
En
1948, dos químicos del equipo de Domenjoz en laboratorios Geigy, F. Häflinger y W. Schlinder, utilizaron
el iminodibenzilo como base y sintetizaron cuarenta y dos derivados de éste.
Eran otros tiempos, y después de algunas pruebas en animales de laboratorio e
incluso realizan experiencias de autoadministración… pero los productos debían
probarse en pacientes y se contacta con centros hospitalarios que estuvieran
interesados en realizar la investigación clínica. Hay que recordar, que no
existían las trabas burocráticas para llevar a cabo este tipo de experimentos.
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| El compuesto iminodibencilo de Thiele y Holzinger |
| Clínica del cantón de Thurgau en Müsterligen |
Una
de estas sustancias, el compuesto G22150, le fue suministrado al Dr. Roland
Kühn, que en ese momento era médico adjunto de la clínica Thurgausiche Heil und
Pflegeanstalt de la pequeña localidad de Müsterligen en el cantón suizo de Thurgau a
orillas del lago Constanza. Küh prueba el producto en sus pacientes, y aunque
la molécula demostró algunos efectos terapéuticos fue descartada como “píldora
para dormir”.
Algo
más tarde, en 1952, Pierre Deniker y Jean Delay, comunicaron los exitosos
resultados de sus estudios con otra fenotiazina, denominada clorpromazina, en el Hospital
Universitario de Saint-Anne en París, que había producido una espectacular
mejoría en un considerable número de pacientes psicóticos.
Ello
estimuló la búsqueda de sustancias con propiedades similares por parte de las
compañías farmacéuticas. De esta forma, se vuelven a desempolvar algunas
sustancias antihistamínicas descartadas por la compañía “J.R. Geigy AG”, con la
esperanza de que pudieran tener alguna utilidad en el ámbito de la psiquiatría.
Entonces,
Roland Kühn contacta con Geigy con objeto de re-evaluar la sustancia G22150,
que había probado años atrás, aunque debe interrumpir sus experimentos por
intolerancia y toxicidad para los pacientes. Kühn insiste en probar otra
fenotiazina, y en 1956 recibe un preparado denominado G22355 y lo prueba en
pacientes afectos de esquizofrenia.
El
G22355 era una sustancia similar a la exitosa clorpromazina, pues tiene la
misma cadena lateral. Era uno de los cuarenta y dos compuestos desarrollados
por Häefliger y Schlinder, reemplazando el puente sulfato de la fenotiazina por
un puente etileno.
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| Comparación de la estructura química entre CLORPROMACINA (antipsicótico) e IMIPRAMINA (antidepresivo) |
La
investigación clínica realizada por Kühn en la clínica de Müstenligen demuestra
que el producto no tiene actividad antipsicótica apreciable. Sin embargo, tres
pacientes diagnosticados de psicosis depresiva muestran una mejoría de su
estado general en tan solo algunas semanas. Consecuentemente, Kühn suministra
el G22355 a otros 37 pacientes con depresión y se pudo demostrar su especial
eficacia en el tratamiento de los trastornos depresivos.
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| Los primeros pacientes que se beneficiaron de la imipramina, estaban ingresados en la clínica cantonal de Thurgau a orillas del idílico lago Constanza |
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| Roland Kühn, uno de los padres de la Psicofarmacología |
Al
siguiente año, con motivo del II Congreso Mundial de Psiquiatría, celebrado en
Zurich (estamos en septiembre de 1957) Roland Kühn publica en alemán sus
resultados en la revista Schweizenrische Medizinische Wochesbrift. Aunque dicha
comunicación fue recibida con cierto escepticismo por parte de la comunidad
médica, Geigy introdujo el producto en el mercado suizo con el nombre de
Tofranil y al año siguiente en todo el mercado europeo, y en 1959 en el
mercado norteamericano.
Los
estudios de eficacia de la imipramina se sucedieron, y ya en 1959 se habían
publicado más de sesenta estudios sobre la eficacia del producto. Este producto
inauguró la línea de los llamados compuestos antidepresivos heterocíclicos.
La
imipramina con cincuenta y seis años de edad sigue siendo muy eficaz,
especialmente en depresiones graves de características endogenomórficas.
También es un eficaz preventivo de las crisis de angustia, y tiene otras
indicaciones como la enuresis nocturna
La
incorporación clínica de estos fármacos permitió además dar un giro copernicano
al entendimiento de la enfermedad mental. De esta forma, entre la comunidad
científica comenzó a plantearse la posibilidad de que estos medicamentos
corrigiesen un “desequilibrio químico” específico, causa subyacente de la
enfermedad, revolucionando pues la visión de sectores más tradicionales, que anclados en planteamientos
pseudomedievales, continuaban viendo al paciente psiquiátrico como un alienado
con defectos morales o de voluntad, sólo susceptible de ser tratado con
“terapia moral”.
Un poquito de química:
Azul de metileno:
Compuesto químico heterocíclico aromático. Se usa como tintura
prequirúrgica dado sus propiedades antisépticas. También se utiliza como
colorante en tinciones de observación en el microscopio.
Iproniacida:
Se trata de un isopropilo, derivado de la isoniazida que a su
vez es un fármaco antituberculoso. En 1952 se descubrieron las propiedades
antidepresivas de la isoniazida, cuando diversos investigadores notaron que
pacientes tratados con éste producto se volvían felices. Se desarrolló un nuevo
fármaco a partir de la isoniazida que dio lugar a la iproniacida, antidepresivo
cuyo uso clínico fue aprobado en 1958.
IMAO:
Inhibidores de la monoaminooxidasa. Constituyen una categoría
terapéutica dentro de los fármacos antidepresivos, que actúan bloqueando la
acción de esta enzima. De ello resulta una mayor biodisponibilidad de
neurotransmisores monoaminérgicos al bloquear su destrucción.
Fenotiazina:
La fenotiazina es un compuesto de estructura tricíclica en el
que dos anillos de benceno se unen con un átomo de azufre y de nitrógeno en
posiciones no adyacentes. Originalmente se desarrolló como un tinte sintético.
De éste derivaron varios grupos de medicamentos antipsicóticos.
Iminodibencilo:
Estructura tricíclica en el que dos anillos de benceno se unen
mediante un átomo de nitrógeno y un puente etileno. De este compuesto deriva la
imipramina.
Antihistamínico:
Fármaco que actúa bloqueando la acción de la histamina en las
reacciones alérgicas, mediante el bloqueo de sus receptores. Existen diferentes
compuestos antihistamínicos según su estructura química. Uno de los más
antiguos, la prometazina, es un compuesto fenotiazínico.
Clorpromacina:
La clorpromazina es un antagonista dopaminérgico. Sintetizado en
diciembre de 1950, la clorpromazina fue el primer fármaco desarrollado con acción
específica antipsicótica, siendo el prototipo de los fármaco fenotiazínicos.
