sábado, 26 de octubre de 2013

IMIPRAMINA: una historia de antidepresivos buenos, viejos y… baratos





Depresión: la persistente niebla del estado de ánimo



La depresión es una enfermedad conocida desde tiempos remotos de la historia de la humanidad. Sin embargo, los dos primeros medicamentos antidepresivos, la iproniacida y la imipramina, no se introdujeron en la farmacopea hasta el año 1957. El descubrimiento de ambos no estuvo basado en una hipótesis previa, sino más bien fue producto de la casualidad (o de la serendipia, de la que ya he hablado).

La iproniacida (el primer antidepresivo del grupo llamado IMAO, es decir inhibidores de la monoaminooxidasa) cayó en desuso por sus problemas de toxicidad hepática, aunque siguen en activo otros fármacos de estas características (en España se retiró del mercado el sulfato de fenelcina, que aún es útil para determinados pacientes que deben conseguirlo en el extranjero).

Sin embargo, la imipramina se sigue utilizando hoy en día (aunque parece que esto puede cambiar, y no por problemas que produzca el fármaco, sino por la ineficacia combinada del laboratorio fabricante, la empresa que suministra este producto en el mercado español y la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios AEMPS).

Vuelvo a la historia del producto.

A finales del siglo XIX Henrich August Bernsthem era un jefe de laboratorio de la compañía BASF en la ciudad alemana de Mannheim, cuyo trabajo era experimentar con colorantes para la industria química, en especial con el azul de metileno. Y en 1883, realiza la síntesis de una fenotiazina.

Más tarde, en 1889, partiendo de ésta fenotiazina, los químico J. Thiele y O. Holzinger sintentizaron  el iminodibenzilo, producto para el que no se halló ninguna utilidad, ni en clínica ni en la industria (recordemos que se estaban buscando colorantes para la industria textil). El iminodibenzilo queda “archivado” durante años en el laboratorio de “J.R.Geigy AG” una compañía química suiza de más de doscientos años de antigüedad.
Johann Rudolph Geigy, el boticario fundador de la compañía química y su familia


Cincuenta años más tarde, el profesor Robert Domenjoz, a la sazón director de la Sección de Farmacología de la compañía Geigy, se interesa por las investigaciones realizadas por el laboratorio francés Rhône Poulenc, que en colaboración con el Instituto Pasteur trabajaban con diversos antihistamínicos, productos que prometían un éxito comercial como hipnóticos y/o sedantes. Domenjoz estimula a los miembros de su equipo para el estudio de las fenotiazinas.

Laboratorios Geigy en Basilea, a principios del siglo XX
                            
En 1948, dos químicos del equipo de Domenjoz en laboratorios Geigy,  F. Häflinger y W. Schlinder, utilizaron el iminodibenzilo como base y sintetizaron cuarenta y dos derivados de éste. Eran otros tiempos, y después de algunas pruebas en animales de laboratorio e incluso realizan experiencias de autoadministración… pero los productos debían probarse en pacientes y se contacta con centros hospitalarios que estuvieran interesados en realizar la investigación clínica. Hay que recordar, que no existían las trabas burocráticas para llevar a cabo este tipo de experimentos.


El compuesto iminodibencilo de Thiele y Holzinger


Clínica del cantón de Thurgau en Müsterligen
Una de estas sustancias, el compuesto G22150, le fue suministrado al Dr. Roland Kühn, que en ese momento era médico adjunto de la clínica Thurgausiche Heil und Pflegeanstalt de la pequeña localidad de Müsterligen en el cantón suizo de Thurgau a orillas del lago Constanza. Küh prueba el producto en sus pacientes, y aunque la molécula demostró algunos efectos terapéuticos fue descartada como “píldora para dormir”.

Algo más tarde, en 1952, Pierre Deniker y Jean Delay, comunicaron los exitosos resultados de sus estudios con otra fenotiazina, denominada clorpromazina, en el Hospital Universitario de Saint-Anne en París, que había producido una espectacular mejoría en un considerable número de pacientes psicóticos.

Ello estimuló la búsqueda de sustancias con propiedades similares por parte de las compañías farmacéuticas. De esta forma, se vuelven a desempolvar algunas sustancias antihistamínicas descartadas por la compañía “J.R. Geigy AG”, con la esperanza de que pudieran tener alguna utilidad en el ámbito de la psiquiatría.

Entonces, Roland Kühn contacta con Geigy con objeto de re-evaluar la sustancia G22150, que había probado años atrás, aunque debe interrumpir sus experimentos por intolerancia y toxicidad para los pacientes. Kühn insiste en probar otra fenotiazina, y en 1956 recibe un preparado denominado G22355 y lo prueba en pacientes afectos de esquizofrenia.

El G22355 era una sustancia similar a la exitosa clorpromazina, pues tiene la misma cadena lateral. Era uno de los cuarenta y dos compuestos desarrollados por Häefliger y Schlinder, reemplazando el puente sulfato de la fenotiazina por un puente etileno.
Comparación de la estructura química entre CLORPROMACINA (antipsicótico) e IMIPRAMINA (antidepresivo)


La investigación clínica realizada por Kühn en la clínica de Müstenligen demuestra que el producto no tiene actividad antipsicótica apreciable. Sin embargo, tres pacientes diagnosticados de psicosis depresiva muestran una mejoría de su estado general en tan solo algunas semanas. Consecuentemente, Kühn suministra el G22355 a otros 37 pacientes con depresión y se pudo demostrar su especial eficacia en el tratamiento de los trastornos depresivos.
Los primeros pacientes que se beneficiaron de la imipramina, estaban ingresados en la clínica cantonal de Thurgau a orillas del idílico lago Constanza


Roland Kühn, uno de los padres de la Psicofarmacología
Al siguiente año, con motivo del II Congreso Mundial de Psiquiatría, celebrado en Zurich (estamos en septiembre de 1957) Roland Kühn publica en alemán sus resultados en la revista Schweizenrische Medizinische Wochesbrift. Aunque dicha comunicación fue recibida con cierto escepticismo por parte de la comunidad médica, Geigy introdujo el producto en el mercado suizo con el nombre de Tofranil y al año siguiente en todo el mercado europeo, y en 1959 en el mercado norteamericano.

Los estudios de eficacia de la imipramina se sucedieron, y ya en 1959 se habían publicado más de sesenta estudios sobre la eficacia del producto. Este producto inauguró la línea de los llamados compuestos antidepresivos heterocíclicos.

La imipramina con cincuenta y seis años de edad sigue siendo muy eficaz, especialmente en depresiones graves de características endogenomórficas. También es un eficaz preventivo de las crisis de angustia, y tiene otras indicaciones como la enuresis nocturna 

La incorporación clínica de estos fármacos permitió además dar un giro copernicano al entendimiento de la enfermedad mental. De esta forma, entre la comunidad científica comenzó a plantearse la posibilidad de que estos medicamentos corrigiesen un “desequilibrio químico” específico, causa subyacente de la enfermedad, revolucionando pues la visión de sectores más tradicionales,  que anclados en planteamientos pseudomedievales, continuaban viendo al paciente psiquiátrico como un alienado con defectos morales o de voluntad, sólo susceptible de ser tratado con “terapia moral”.



Un poquito de química:


Azul de metileno:
Compuesto químico heterocíclico aromático. Se usa como tintura prequirúrgica dado sus propiedades antisépticas. También se utiliza como colorante en tinciones de observación en el microscopio.

Iproniacida:
Se trata de un isopropilo, derivado de la isoniazida que a su vez es un fármaco antituberculoso. En 1952 se descubrieron las propiedades antidepresivas de la isoniazida, cuando diversos investigadores notaron que pacientes tratados con éste producto se volvían felices. Se desarrolló un nuevo fármaco a partir de la isoniazida que dio lugar a la iproniacida, antidepresivo cuyo uso clínico fue aprobado en 1958.

IMAO:
Inhibidores de la monoaminooxidasa. Constituyen una categoría terapéutica dentro de los fármacos antidepresivos, que actúan bloqueando la acción de esta enzima. De ello resulta una mayor biodisponibilidad de neurotransmisores monoaminérgicos al bloquear su destrucción.

Fenotiazina:
La fenotiazina es un compuesto de estructura tricíclica en el que dos anillos de benceno se unen con un átomo de azufre y de nitrógeno en posiciones no adyacentes. Originalmente se desarrolló como un tinte sintético. De éste derivaron varios grupos de medicamentos antipsicóticos.

Iminodibencilo:
Estructura tricíclica en el que dos anillos de benceno se unen mediante un átomo de nitrógeno y un puente etileno. De este compuesto deriva la imipramina.

Antihistamínico:
Fármaco que actúa bloqueando la acción de la histamina en las reacciones alérgicas, mediante el bloqueo de sus receptores. Existen diferentes compuestos antihistamínicos según su estructura química. Uno de los más antiguos, la prometazina, es un compuesto fenotiazínico.

Clorpromacina:
La clorpromazina es un antagonista dopaminérgico. Sintetizado en diciembre de 1950, la clorpromazina fue el primer fármaco desarrollado con acción específica antipsicótica, siendo el prototipo de los fármaco fenotiazínicos. 

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